Модафініл як засіб для зниження вживання тютюну та зловживання ним

Модафініл, вперше розроблений у Франції в Lafo Laboratories Майклом Жуве, став визнаним засобом лікування нарколепсії та порушень сну, починаючи від апное уві сні та закінчуючи розладом сну при змінній роботі. Його рекламують за його здатність сприяти неспанню за рахунок придушення бажання або зменшення відчуття потреби уві сні. Хоча точні механізми дії, за допомогою яких модафініл викликає свої ефекти, залишаються неясними, нас найбільше цікавить його здатність підвищувати присутність моноамінових нейротрансмітерів, таких як дофамін, у синапсах шляхом зв'язування з місцем зворотного захоплення та блокування цих транспортерів нейротрансмітерів, одночасно пригнічуючи багато наступних дій. транспортерів, оскільки це вказувалося як на можливу причину його здатності викликати неспання, а також підтримувати низький потенціал зловживання (хоча варто згадати, що деякі користувачі повідомляли про легку ейфорію при першому використанні, з різними результатами в досягненні цього почуття знову). Хоча було показано, що нікотин сам по собі має «відносно слабкий» адиктивний потенціал, було показано, що властивості тютюнового диму інгібують моноаміноксидази (МАО) таким чином, що різко посилює адиктивний потенціал нікотину. Крім того, нікотин, що впливає на неспання, сон і апетит, всі фактори, що пом'якшуються прийомом модафінілу, можуть мати деякі фізіологічні процеси, що перекриваються або споріднені.

Вступ

Модафініл — відносно новий препарат, який найчастіше призначають для лікування порушень сну та контролю неспання у здорових в іншому пацієнтів. Механізми дії та точна фізіологія його глибоких ефектів до кінця не вивчені та вимагають подальшого вивчення. Ми сподіваємося надати докази, перш за все, шляхом аналізу його основних фізіологічних ефектів, що передбачають можливість його використання як засіб, що допомагає курцям, що утримуються, або курцям, які намагаються кинути палити, уникаючи нікотину.

Опубліковано не так багато досліджень з цієї конкретної теми ефектів модафінілу при лікуванні нікотинової залежності, але є два невеликі вибіркові дослідження з суперечливими результатами, кожне з яких дає підстави для розширення досліджень цього потенційного методу лікування. Подане в порядку публікації перше дослідження, в якому взяли участь 19 курців, розглядало курців, яким давали модафініл перорально, а через 2 години 10 хвилин їм давали нікотинові льодяники. Суб'єкти були перевірені на різні характеристики, про які повідомляли самі, зокрема, повідомлялося про збільшення «лікарської сили» льодяників для тих, хто приймав модафініл, але в дослідженні повідомляється, що модафініл не впливав на симптоми відміни нікотину. (30)

Друге дослідження було проведено на ще меншій кількості суб'єктів, всього 9, і дійшло до дещо суперечливих висновків у порівнянні з попереднім згаданим дослідженням. Результати цього дослідження вказують на те, що комбінація модафінілу із заміною нікотину як допомога при припиненні куріння має переваги при симптомах відміни. (31) Було б ефективно вивчити вплив модафінілу на припинення куріння в контрольованих лабораторних умовах, а також протягом кількох сеансів, щоб точніше імітувати використання модафінілу у пацієнтів, яким він вже призначається, а також реальність шляху до остаточного усунення вживання тютюну з життя курця , який наполегливо намагається кинути палити.

Клінічне використання модафінілу

Модафініл є стимулюючим неспання агентом, найбільш відомим через його ефекти в полегшенні симптомів позбавлення сну або сонливості способом, який помітно відрізняється від класичних амфетамінів тим, що він не стимулює, а послаблює сон.(29) Модафініл досить впевнено призначався у випадках лікування порушень сну, таких як нарколепсія , апное уві сні та розлад робочої зміни, а також розладів уваги або навчання, таких як СДВГ. Крім того, він показав себе перспективним у лікуванні депресивних симптомів біполярного розладу в дослідженні, що виключає пацієнтів з маніями, викликаними стимуляторами; разова доза може прискорити вихід із загальної анестезії після хірургічного втручання; разова доза допомогла працівникам у нічну зміну відвідати денну лекцію після роботи, але не покращили їхню здатність водити машину і згодом викликали порушення сну.(29) Вплив модафінілу на лікування надмірної сонливості через хворобу Паркінсона

Більшість доступних даних вказує на його чудові ефекти у суб'єктів, які вже позбавлені сну і приймають препарат в надії запобігти схильності до засипання. Крім того, було показано, що його вплив на неспання та загальне управління сном є досить сильним при використанні у поєднанні зі стратегічним коротким сном для відновлення певної енергії під час багатоденних дозувань та часу неспання. (28)

Психоміметичні ефекти модафінілу

Користувачі модафінілу найчастіше відзначають почуття підвищеного неспання і почуття нормальності, а також покращення почуття уваги та інші когнітивні переваги.(16) Він найбільш корисний при лікуванні епізодів надмірної денної сонливості, та його користувачі повідомляють про почуття полегшення, а також покращення загального самопочуття.

Ефекти, як правило, виявляються протягом 1-2 годин і часто тривають 5-8 годин для частих користувачів, у той час як нечасті користувачі повідомляють про ефекти до 10-15 годин після прийому (перорально).

Були суперечливі повідомлення про те, що користувачі відчувають толерантність, але наукові дані досліджень, як правило, не підтверджують це твердження. Було б мудро розглянути, принаймні, ідею про те, що препарат втрачає деяку психологічну драматичність у своїй дії після тривалого застосування. і вважає, що з часом ефект ослаб, оскільки його тіло помітно звикло до хімічної речовини. (18) Найцікавіше, що з непідтверджених даних може здатися, що існує мало доказів того, що модафініл здатний виходити за рамки формування толерантності та викликати залежність або фізичну залежність. Складається враження, що користувачі не падають нижче за свої базові здібності при припиненні використання після тривалого періоду стійкого використання, як і у випадку з іншими психостимуляторами, такими як кофеїн або амфетаміни.(17) Незважаючи на це, можливість зловживання модафінілом слід розглядати в контексті, принаймні психологічної залежності, оскільки споживачі часто відчувають, що повернення до вихідного рівня продуктивності ставить їх у неприйнятно невигідне становище порівняно з їхнім хімічно посиленим «я».

Психотоміметичні ефекти тютюну

Фізичні ефекти, найбільш часто пов'язані з вживанням тютюну або впливом нікотину, є стимуляцією і седативним ефектом, причому перші частіше виявляються в низьких дозах, а другі - у високих. Ця суперечність була названа парадоксом Несбітта, оскільки Несбітт помітив, що курці ведуть себе більш розслаблено в міру того, як їх збудження, викликане курінням, збільшується. виявляються аномальне серцебиття та запаморочення.(20)

Когнітивні ефекти вживання нікотину включають прискорення мислення; поліпшення уваги, пам'яті та мотивації; ейфорія, сексуальне збудження та компульсивне повторення дози; тривога і пригнічення тривоги, при цьому взаємозв'язок між останньою парою ефектів аналогічна парадоксу Несбітта, при цьому тривога присутня як реакція на стимулюючі ефекти низьких доз нікотину, а придушення тривоги є як реакція на седативні ефекти нікотину. Бета-ендорфіни вивільняються прийому високих доз. (20)

Механізм дії

Орексини/гіпокретини

Орексини або гіпокретини являють собою нейропептиди, які регулюють збудження, неспання та апетит. Вони відіграють ключову роль у розумінні основних механізмів нарколепсії та інших порушень сну, подібних до тих, для лікування яких призначають модафініл. Миші з генетичним нокаутом орексинів, як правило, виявляють ознаки нарколепсії або надмірної неконтрольованої денної сонливості. (1) Крім того, центральна доза орексинів сприяє неспанню, і вважається, що система орексинів значною мірою функціонально важлива для регулювання витрати енергії, оскільки вона пов'язана з керуванням симптомами сонливості. Додатковим доказом використання орексинів для керування сном є те,що мавпи, позбавлені сну на періоди 30-36 годин, та був ін'єктовані орексинами, демонструють відсутність мотивації до сну, і навіть зниження загальної втоми. (2)

Оскільки рецептори орексину-А вважаються важливими для мотивації поведінки, пов'язаної з пошуком наркотиків, у дослідженні вивчався їх вплив на стримування поведінки, що викликає звикання до нікотину, у щурів, отримували селективний антагоніст орексину -А. Самостійний прийом нікотину, а також мотивація до пошуку та отримання наркотику знизилися. Острівцева частка бере участь у регулюванні почуття тяги та містить рецептори орексину-А; повідомлялося, що курці, які зазнали пошкодження острівцевої частки, втратили бажання курити. (3)

Нікотин підвищує експресію орексину та його рецепторів у різних місцях головного мозку. (5) Було показано, що модафініл насправді більш ефективний у стимулюванні неспання у щурів, які були генетично модифіковані, щоб мати нефункціональну орексинову систему, ніж у вихідних щурів, що було пов'язано з компенсаторним полегшенням центрального збудження через системи, не засновані на орексині. цих нульових мишей, але орексинова система, мабуть, опосередковує деякі попереджувальні ефекти препарату. (6)

Що стосується орексинової системи, може статися так, що стимуляція присутності орексину в мозку модафінілом створює середовище, подібне до тієї, яка виникає відразу після того, як користувач ввів кращу дозу нікотину, під час якою користувач, ймовірно, продемонструє почуття перебування у рефрактерному періоді, коли він менш чутливий до бажаних ефектів, а також менше приваблює ідея повторного прийому препарату. Насичуючи мозок хімічними речовинами, які користувач може звикнути відчувати лише тоді, коли він вже задоволений споживанням нікотину, система орексину може регулювати додаткове самостійне введення нікотину до скорочення використання на час дії модафінілу. (4)

Гістамін

Рецептор гістаміну H1 бере участь у уповільненні циклу сну-неспання, ноцицепції, регулювання апетиту і когнітивних функцій. Крім того, рецептор гістаміну H3 модулює ноцицепцію, а також споживання їжі, серед іншого. (8) Було показано, що модафініл збільшує вироблення гістаміну на 150% від базового вивільнення. Внутрішньовенна ін'єкція модафінілу також призвела до аналогічного збільшення продукції гістаміну, але, зокрема, цього збільшення продукції не спостерігалося при ін'єкції безпосередньо в туберомаммілярне ядро, область, пов'язану з збудженням, навчанням, пам'яттю та сном, де в основному присутні гістамінергічні нейрони. (9)

Нікотин, мабуть, має в одній ролі антагоністичне відношення до гістаміну, коли нікотин присутній у високих дозах. Крім того, здавалося б, у низьких дозах нікотин має залишкову інгібуючу дію на гістаміни. Цей другий ефект пояснюється несприйнятливістю комбінації індукованого нікотином паралічу гангліозних клітин, що опосередковує вивільнення гістаміну, та післядії скорочення кишечника або вивільнення ацетилхоліну, що призводять до скорочення. (7)

Дофамін

Мезокортиколімбічна дофамінергічна (DA) система являє собою серію проекцій, що починаються у вентральній області покришки (VTA) і іннервують смугасте тіло, мигдалеподібне тіло і префронтальну кору, які значною мірою залучені до мотивації адиктивної поведінки та навчання, пов'язаного з наркотиками, таких як нікотин, кокаїн та амфетаміни. Підвищення доступного DA у системах мезокортиколімбічної системи, таких як прилегле ядро, вже давно пов'язане з позитивним підкріпленням прийому цих препаратів, що призводить до їхнього високого потенціалу зловживання та можливої ​​залежності. (11)

Є свідчення того, що DA діє, щоб передати новизну і помилки в передачі сигналів винагороди, оскільки збудження нейронів DA відображає різницю між очікуваною і фактичною винагородою. Здається, це стримування попереднього досвіду пред'явленням стимулів створює середовище комплексного навчання. (13) Мезокортиколімбічнийая система загалом поєднує знання попередніх взаємодіях із істотною інформацією про навколишньому середовищі. (12) Система DA забезпечує контекст, в якому тварина або людина можуть реагувати на потенційно винагороджуючі стимули, такі як їжа або секс, щоб забезпечити довгострокове виживання. (14)

Дофамінергічна нейротрансмісія знижується при відміні нікотину. Програми боротьби з нікотиновою залежністю, які зосереджені на нейротрансмісії DA, полегшують симптоми абстиненції. (15) Що стосується ефектів модафінілу як дофамінергічного агента, модафініл може бути багатообіцяючим як метод підвищення рівнів дофамінової кислоти до рівня, що перевищує очікуваний у людей або тварин, які зазнають симптомів відміни, які роблять їх вразливими для самостійного прийому нікотину або аналогічна поведінка. пошук наркотиків. Таким чином, користувач може позбутися примусу або бажання курити під впливом модафінілу.

Глутамат

Вивільнення глутамату в VTA викликає вивільнення DA, викликаючи позитивний ефект від вживання нікотину. Передбачається, що припинення куріння може сприяти зниження передачі глутамату, що знижує винагороду, що викликається вживанням нікотину. (23) Модафініл може бути багатообіцяючим у цьому відношенні, блокуючи поглинання глутамату в постсинаптичних нейронах, тим самим блокуючи корисне вивільнення дофамінової кислоти, що очікується від вживання нікотину. Ця різниця між очікуваною та фактичною винагородою відіграє ключову роль у навчанні та перенавченні залежностей, а також у реакціях згасання. Шляхом «перепрограмування» мозку, щоб він більше не пов'язував вживання нікотину з нікотином, через DA, винагороду, модафініл може забезпечити ефективне, можливо довгострокове поліпшення ставлення користувача до нікотину як наркотику залежності.

Негайні симптоми відміни є ключовим механізмом залежності і потенціалу зловживання тютюновими виробами, особливо при курінні. Після дії нікотину, коли наступають наслідки нікотинової абстиненції, відбувається виснаження синаптичного глутамату. Це виснаження глутамату та пов'язані з ним симптоми відміни вважаються основною причиною мотивації до негайного повторного прийому нікотину. (24) Ліки, що підвищують рівень синаптичного глутамату, можуть допомогти полегшити симптоми нікотинової абстиненції і зменшити потяг до куріння у курців, що утримуються. (25)

Передача глутамату відіграє роль у навчанні погашення, процесі стирання або перезапису старих асоціацій винагороди новими. (26) Створюючи середовище, багате на глутамат, використання модафініла може вивести мозок на стадію, яка ефективна для повторного вивчення асоціацій, що укорінилися протягом тривалого часу, таких як реакції залежності від куріння. Введення сполук для збільшення або полегшення глутамінергічних сполук було представлено як стратегія запобігання рецидиву у курців, що утримуються шляхом заохочення згасання і повторного навчання. (25)

У тварин виявляються депресивні симптоми під час абстиненції від хронічного впливу нікотину під час помірності, що було пов'язано зі зниженням глутамінергічної передачі. Антагоністи NMDA-рецепторів, які знижують глутамінергічну передачу, можуть зменшувати підкріплювальні ефекти нікотину. (27) Слід зазначити, що модафініл вважається частковим агоністом NMDA, тому його стримуюча дія на глутамінергічну систему через зв'язування з рецептором NMDA може бути суперечливою.

Висновки та пропозиції для майбутніх досліджень

Здається, що існує безліч і іноді суперечать один одному механізми, за допомогою яких модафініл може ефективно стимулювати відмову від нікотину при припиненні куріння. Дійсно, методи, за допомогою яких модафініл впливає на фізіологію пацієнта, складні та широкомасштабні за своїми фізіологічними ефектами, навіть якщо вони дуже специфічні в інших відносинах. Найбільш багатообіцяючими. Шляхами прояву цих ефектів, мабуть, є експресія орексинів або гіпокретинів, глутамату і гістамінів, при цьому вони мають менш виражені або менш специфічні ефекти щодо дофаміну, серотоніну, ГАМК і МАО. як стримуючий агент при самостійному прийомі нікотину під час утримання від куріння може бути корисним.

Ми припустили б, що найкорисніші з практичної точки зору дослідження будуть проводитися протягом більш тривалих періодів часу серед курців, які намагаються кинути палити, але безуспішно, і відкриті для використання допоміжних засобів у терапії відмови від куріння, які будуть використовуватися або у поєднанні з повною помірністю, або з нікотином. замісна терапія у подвійних сліпих умовах; тестування проти контролю на ефект плацебо. Ми пропонуємо, щоб ці курці перебували під наглядом або повідомляли про свої звички куріння протягом того часу, коли вони намагаються уникнути куріння, щоб ми могли порівняти ці дані з їхніми попередніми успіхами у відмові від куріння або скорочення їх звичок.

Автор: Джозеф Парампату

Джерела:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10481909

2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18160631

3. http://www.sciencedaily.com/releases/2008/11/081124174851.htm

4. https://www.wpi.edu/Pubs/E-project/Available/E-project-042408-112010/unrestricted/MQP_REPORT_Zand_Angjeli.pdf

5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11014216

6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15652995

7. http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/j.1476-5381.1951.tb00620.x/asset/j.1476-5381.1951.tb00620.x.pdf;jsessionid=E0E59E09&39 49bb310f17523fe19d504dcc17754d27d127f007

8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26084539

9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12614915/

10. http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00011-004-1249-1

11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3317472

12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10078530

13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8774460

14. http://www.jneurosci.org/content/22/9/3306.long

15. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3188825/

16. http://ajp.psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/ajp.158.8.1341

17. http://www.gwern.net/Modafinil

18. http://www.newyorker.com/magazine/2009/04/27/brain-gain

19. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6741672

20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2560221

21. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16876138/

22. http://www.nature.com/npp/journal/v20/n4/full/1395268a.html

23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10900219/

24. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19103434/

25. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3188825/

26. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20631689/

27. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18418357/

28. http://www.dtic.mil/dtic/tr/fulltext/u2/p011050.pdf

29. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18729534

30. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17868195

31. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4120247/