Цена : 0 грн.
Оформить заказ
Модафинил, впервые разработанный во Франции в Lafo Laboratories Майклом Жуве, стал признанным средством лечения нарколепсии и нарушений сна, начиная от апноэ во сне и заканчивая расстройством сна при сменной работе. Его рекламируют за его способность способствовать бодрствованию за счет подавления желания или уменьшения ощущения потребности во сне. Хотя точные механизмы действия, с помощью которых модафинил вызывает свои эффекты, остаются неясными, нас больше всего интересует его способность повышать присутствие моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как дофамин, в синапсах путем связывания с местом обратного захвата и блокирования этих транспортеров нейротрансмиттеров, одновременно подавляя многие последующие действия транспортеров, поскольку на это указывалось как на возможную причину его способности вызывать бодрствование, а также поддерживать низкий потенциал злоупотребления (хотя стоит упомянуть, что некоторые пользователи сообщали о легкой эйфории при первом использовании, с различными результатами в достижении этого чувства снова). Хотя было показано, что никотин сам по себе обладает «относительно слабым» аддиктивным потенциалом, было показано, что свойства табачного дыма ингибируют моноаминоксидазы (МАО) таким образом, что резко усиливает аддиктивный потенциал никотина. Кроме того, никотин, воздействующий на бодрствование, сон и аппетит, все факторы, смягчаемые приемом модафинила, могут иметь некоторые перекрывающиеся или родственные физиологические процессы.
Модафинил — относительно новый препарат, который чаще всего назначают для лечения нарушений сна и контроля бодрствования у здоровых в остальном пациентов. Механизмы действия и точная физиология его глубоких эффектов до конца не изучены и требуют дальнейшего изучения. Мы надеемся предоставить доказательства, прежде всего, путем анализа его основных физиологических эффектов, предполагающих возможность его использования в качестве средства, помогающего воздерживающимся курильщикам или курильщикам, которые пытаются бросить курить, избегая никотина.
Опубликовано не так много исследований по этой конкретной теме эффектов модафинила при лечении никотиновой зависимости, но есть два небольших выборочных исследования с противоречивыми результатами, каждое из которых дает основания для расширения исследований этого потенциального метода лечения. Представленное в порядке публикации первое исследование, в котором приняли участие 19 курильщиков, рассматривало курильщиков, которым давали модафинил перорально, а через 2 часа 10 минут им давали никотиновые леденцы. Субъекты были проверены на различные характеристики, о которых сообщали сами, в частности, сообщалось об увеличении «лекарственной силы» леденцов для тех, кто принимал модафинил, но в исследовании сообщается, что модафинил не влиял на симптомы отмены никотина. (30)
Второе исследование было проведено на еще меньшем количестве субъектов, всего 9, и пришло к несколько противоречивым выводам по сравнению с предыдущим упомянутым исследованием. Результаты этого исследования указывают на то, что комбинация модафинила с заменой никотина в качестве помощи при прекращении курения имеет преимущества при симптомах отмены. (31) Было бы эффективно изучить влияние модафинила на прекращение курения в контролируемых лабораторных условиях, а также в течение нескольких сеансов, чтобы более точно имитировать использование модафинила у пациентов, которым он уже назначается, а также реальность пути к окончательному устранению употребления табака из жизни курильщика, который настойчиво пытается бросить курить.
Модафинил является стимулирующим бодрствование агентом, наиболее известным из-за его эффектов в облегчении симптомов лишения сна или сонливости способом, который заметно отличается от классических амфетаминов тем, что он не стимулирует, а ослабляет сон.(29) Модафинил довольно уверенно назначался в случаях лечения нарушений сна, таких как нарколепсия, апноэ во сне и расстройство рабочей смены, а также расстройств внимания или обучения, таких как СДВГ. Кроме того, он показал себя многообещающим в лечении депрессивных симптомов биполярного расстройства в исследовании, исключающем пациентов с маниями, вызванными стимуляторами; разовая доза может ускорить выход из общей анестезии после хирургического вмешательства; разовая доза помогла работникам в ночную смену посетить дневную лекцию после работы, но не улучшили их способность водить машину и впоследствии вызвали нарушения сна.(29) Влияние модафинила на лечение чрезмерной сонливости из-за болезни Паркинсона, когнитивных функций при хронической усталости и кокаиновой зависимости исследовали с неоднозначными результатами; все эти испытания проводились на небольших выборках. Не было задокументировано случаев привыкания или зависимости, но это может иметь некоторый потенциал для злоупотребления. (29)
Большая часть доступных данных указывает на его замечательные эффекты у субъектов, которые уже лишены сна и принимают препарат в надежде предотвратить склонность к засыпанию. Кроме того, было показано, что его влияние на бодрствование и общее управление сном является довольно сильным при использовании в сочетании со стратегическим коротким сном для восстановления некоторой энергии во время многодневных дозировок и времени бодрствования. (28)
Пользователи модафинила чаще всего отмечают чувство повышенного бодрствования и чувство нормальности, а также улучшение чувства внимания и другие когнитивные преимущества.(16) Он наиболее полезен при лечении эпизодов чрезмерной дневной сонливости, и его пользователи сообщают о чувстве облегчения, а также об улучшении общего самочувствия.
Эффекты, как правило, проявляются в течение 1-2 часов и часто длятся 5-8 часов для частых пользователей, в то время как нечастые пользователи сообщают об эффектах до 10-15 часов после приема (перорально).
Были противоречивые сообщения о том, что пользователи испытывают чувство толерантности, но научные данные исследований, как правило, не подтверждают это утверждение. Было бы мудро рассмотреть, по крайней мере, идею о том, что препарат теряет некоторую психологическую драматичность в своем действии после длительного применения.(17) Профессиональный игрок в покер Пол Филлипс, как сообщается, использовал дозы 200-300 мг в течение длительного периода времени и считает, что со временем эффект ослаб, поскольку его тело заметно привыкло к химическому веществу.(18) Самое интересное, что из неподтвержденных данных может показаться, что существует мало доказательств того, что модафинил способен выходить за рамки формирования толерантности и вызывать зависимость или физическую зависимость. Создается впечатление, что пользователи не падают ниже своих базовых способностей при прекращении использования после длительного периода устойчивого использования, как и в случае с другими психостимуляторами, такими как кофеин или амфетамины.(17) Несмотря на это, возможность злоупотребления модафинилом следует рассматривать в контексте, по крайней мере, психологической зависимости, поскольку потребители часто чувствуют, что возвращение к исходному уровню продуктивности ставит их в неприемлемо невыгодное положение по сравнению с их химически усиленным «я».
Физические эффекты, наиболее часто связанные с употреблением табака или воздействием никотина, представляют собой стимуляцию и седативный эффект, причем первые чаще проявляются в низких дозах, а вторые — в высоких. Это противоречие было названо парадоксом Несбитта, поскольку Несбитт заметил, что курильщики ведут себя более расслабленно по мере того, как их возбуждение, вызванное курением, увеличивается.(19) Кроме того, частыми эффектами являются сужение сосудов и подавление аппетита, а в случае высоких доз проявляются аномальное сердцебиение и головокружение.(20)
Когнитивные эффекты употребления никотина включают ускорение мышления; улучшение внимания, памяти и мотивации; эйфория, сексуальное возбуждение и компульсивное повторение дозы; тревога и подавление тревоги, при этом взаимосвязь между последней парой эффектов аналогична парадоксу Несбитта, при этом тревога присутствует как реакция на стимулирующие эффекты низких доз никотина, а подавление тревоги присутствует как реакция на седативные эффекты никотина. Бета-эндорфины высвобождаются при приеме высоких доз. (20)
Орексины/гипокретины
Орексины или гипокретины представляют собой нейропептиды, которые регулируют возбуждение, бодрствование и аппетит. Они играют ключевую роль в понимании основных механизмов нарколепсии и других нарушений сна, подобных тем, для лечения которых назначают модафинил. Мыши с генетическим нокаутом орексинов, как правило, проявляют признаки нарколепсии или чрезмерной неконтролируемой дневной сонливости. (1) Кроме того, центральная доза орексинов способствует бодрствованию, и считается, что система орексинов в значительной степени функционально важна для регулирования расхода энергии, поскольку она связана с управлением симптомами сонливости. Дополнительным доказательством использования орексинов для управления сном является то, что обезьяны, лишенные сна на периоды 30-36 часов, а затем инъецированные орексинами, демонстрируют отсутствие мотивации ко сну, а также снижение общей усталости. (2)
Поскольку рецепторы орексина-А считаются важными для мотивации поведения, связанного с поиском наркотиков, в исследовании изучалось их влияние на сдерживание поведения, вызывающего привыкание к никотину, у крыс, получавших селективный антагонист орексина-А. Самостоятельный прием никотина, а также мотивация к поиску и получению наркотика снизились. Островковая доля участвует в регулировании чувства тяги и содержит рецепторы орексина-А; сообщалось, что курильщики, получившие повреждение островковой доли, потеряли желание курить. (3)
Никотин повышает экспрессию орексина и его рецепторов в различных местах головного мозга. (5) Было показано, что модафинил на самом деле более эффективен в стимулировании бодрствования у крыс, которые были генетически модифицированы, чтобы иметь нефункциональную орексиновую систему, чем у исходных крыс, что было связано с компенсаторным облегчением центрального возбуждения через системы, не основанные на орексине этих нулевых мышей, но орексиновая система, по-видимому, опосредует некоторые предупреждающие эффекты препарата. (6)
Что касается орексиновой системы, может случиться так, что стимуляция присутствия орексина в мозге модафинилом создает среду, подобную той, которая возникает сразу после того, как пользователь ввел предпочтительную дозу никотина, во время которой пользователь, вероятно, продемонстрирует чувство нахождения в рефрактерном периоде, когда он менее чувствителен к желаемым эффектам, а также меньше привлекает идея повторного приема препарата. Насыщая мозг химическими веществами, которые пользователь может привыкнуть чувствовать только тогда, когда он уже удовлетворен потреблением никотина, система орексина может регулировать дополнительное самостоятельное введение никотина до точки сокращения использования на время действия модафинила. (4)
Гистамин
Рецептор гистамина H1 участвует в замедлении цикла сна-бодрствования, ноцицепции, регуляции аппетита и когнитивных функций. Кроме того, рецептор гистамина H3 модулирует ноцицепцию, а также потребление пищи, среди прочего. (8) Было показано, что модафинил увеличивает выработку гистамина на 150% от базового высвобождения. Внутривенная инъекция модафинила также привела к аналогичному увеличению продукции гистамина, но, в частности, этого увеличения продукции не наблюдалось при инъекции непосредственно в туберомаммилярное ядро, область, связанную с возбуждением, обучением, памятью и сном, где в основном присутствуют гистаминергические нейроны. (9)
Никотин, по-видимому, имеет в одной роли антагонистическое отношение к гистамину, когда никотин присутствует в высоких дозах. Кроме того, казалось бы, в низких дозах никотин оказывает остаточное ингибирующее действие на гистамины. Этот второй эффект объясняется невосприимчивостью комбинации индуцированного никотином паралича ганглиозных клеток, который опосредует высвобождение гистамина, и последействия сокращения кишечника или высвобождения ацетилхолина, которые приводят к сокращению. (7)
Было показано, что агонисты никотина ингибируют высвобождение гистаминов из лейкоцитов базофилов человека. (10) Может случиться так, что в ответ на повышенную гистаминергическую активность нейронов и общее ощущение бодрствования такая среда способствует тяге организма к химическим веществам, снижающим высвобождение гистамина, к которым он уже привык, таким как никотин через табак в организме курильщиков снижается, и аппетит курильщика к употреблению никотина опосредован этой фармако-когнитивной связью.
Дофамин
Мезокортиколимбическая дофаминергическая (DA) система представляет собой серию проекций, начинающихся в вентральной области покрышки (VTA) и иннервирующих полосатое тело, миндалевидное тело и префронтальную кору, которые в значительной степени вовлечены в мотивацию аддиктивного поведения и обучения, связанного с наркотиками, таких как никотин, кокаин и амфетамины. Повышение доступного DA в системах мезокортиколимбической системы, таких как прилежащее ядро, уже давно связано с положительным подкреплением приема этих препаратов, что приводит к их высокому потенциалу злоупотребления и возможной зависимости. (11)
Есть свидетельства того, что DA действует, чтобы передать новизну и ошибки в передаче сигналов вознаграждения, поскольку возбуждение нейронов DA отражает разницу между ожидаемым и фактическим вознаграждением. Казалось бы, это сдерживание предыдущего опыта предъявлением стимулов создает среду для комплексного обучения. (13) Мезокортиколимбическая система в целом объединяет знания о предыдущих взаимодействиях с существенной информацией об окружающей среде. (12) Система DA обеспечивает контекст, в котором животное или человек могут реагировать на потенциально вознаграждающие стимулы, такие как еда или секс, чтобы обеспечить долгосрочную выживаемость. (14)
Дофаминергическая нейротрансмиссия снижается при отмене никотина. Программы по борьбе с никотиновой зависимостью, которые сосредоточены на нейротрансмиссии DA, облегчают симптомы абстиненции. (15) Что касается эффектов модафинила как дофаминергического агента, модафинил может быть многообещающим в качестве метода повышения уровней дофаминовой кислоты до уровня, превышающего ожидаемый у людей или животных, испытывающих симптомы отмены, которые делают их уязвимыми для самостоятельный прием никотина или аналогичное поведение, связанное с поиском наркотиков. Таким образом, пользователь может избавиться от принуждения или желания курить под влиянием модафинила.
Глутамат
Было установлено, что глутамат играет незначительную роль в эффектах бдительности модафинила и, по-видимому, обычно повышает внеклеточный уровень глутамата. Считается, что модафинил вызывает этот эффект, блокируя активность рецепторов, так что глутамат не поглощается постсинаптическими нейронами, что позволяет резко увеличить уровень глутамата в синапсе. (22)
Во время длительного воздержания гипоглутаминергическое состояние нейронов играет роль в принуждении к поведению, связанному с поиском никотина. (21) Модафинил может играть роль в повышении этого гипоглютаминергического состояния до исходного уровня, чтобы смягчить последствия никотиновой абстиненции, которые создают среду, которая усиливает поведение, связанное с поиском никотина.
Высвобождение глутамата в VTA вызывает высвобождение DA, вызывая положительный эффект от употребления никотина. Предполагается, что прекращению курения может способствовать снижение передачи глутамата, что снижает вознаграждение, вызываемое употреблением никотина. (23) Модафинил может оказаться многообещающим в этом отношении, блокируя поглощение глутамата в постсинаптических нейронах, тем самым блокируя полезное высвобождение дофаминовой кислоты, ожидаемое от употребления никотина. Эта разница между ожидаемым и фактическим вознаграждением играет ключевую роль в обучении и переобучении зависимостей, а также в реакциях угасания. Путем «перепрограммирования» мозга, чтобы он больше не связывал употребление никотина с никотином, через DA, вознаграждение, модафинил может обеспечить эффективное, возможно, долгосрочное улучшение отношения пользователя к никотину как наркотику зависимости.
Немедленные симптомы отмены являются ключевым механизмом зависимости и потенциала злоупотребления табачными изделиями, особенно при курении. После воздействия никотина, когда наступают последствия никотиновой абстиненции, происходит истощение синаптического глутамата. Это истощение глутамата и связанные с ним симптомы отмены считаются основной причиной мотивации к немедленному повторному приему никотина. (24) Лекарства, повышающие уровень синаптического глутамата, могут помочь облегчить симптомы никотиновой абстиненции и уменьшить тягу к курению у воздерживающихся курильщиков. (25)
Передача глутамата играет роль в обучении угашению, процессе стирания или перезаписи старых ассоциаций вознаграждения новыми. (26) Создавая среду, богатую глутаматом, использование модафинила может вывести мозг на стадию, которая эффективна для повторного изучения ассоциаций, укоренившихся в течение длительного периода времени, таких как реакции зависимости от курения. Введение соединений для увеличения или облегчения глутаминергических соединений было представлено как стратегия предотвращения рецидива у воздерживающихся курильщиков путем поощрения угасания и повторного обучения. (25)
У животных проявляются депрессивные симптомы во время абстиненции от хронического воздействия никотина во время воздержания, что было связано со снижением глутаминергической передачи. Антагонисты NMDA-рецепторов, которые снижают глутаминэргическую передачу, могут уменьшать подкрепляющие эффекты никотина. (27) Следует отметить, что модафинил считается частичным агонистом NMDA, поэтому его сдерживающее действие на глутаминергическую систему посредством связывания с рецептором NMDA может быть противоречивым.
Представляется, что существует множество и иногда противоречащие друг другу механизмы, с помощью которых модафинил может эффективно стимулировать отказ от никотина при прекращении курения. Действительно, методы, с помощью которых модафинил влияет на физиологию пациента, сложны и широкомасштабны по своим физиологическим эффектам, даже если они очень специфичны в других отношениях. Наиболее многообещающими путями проявления этих эффектов, по-видимому, являются экспрессия орексинов или гипокретинов, глутамата и гистаминов, при этом они имеют менее выраженные или менее специфические эффекты в отношении дофамина, серотонина, ГАМК и МАО. Дальнейшее изучение этих конкретных взаимосвязей в контексте понимания способности модафинила действовать в качестве сдерживающего агента при самостоятельном приеме никотина во время воздержания от курения может оказаться полезным.
Мы бы предположили, что наиболее полезные с практической точки зрения исследования будут проводиться в течение более длительных периодов времени среди курильщиков, которые пытаются бросить курить, но безуспешно, и открыты для использования вспомогательных средств в терапии отказа от курения, которые будут использоваться либо в сочетании с полным воздержанием, либо с никотином. заместительная терапия в двойных слепых условиях, тестирование против контроля на эффект плацебо. Мы предлагаем, чтобы эти курильщики находились под наблюдением или сообщали о своих привычках курения в течение того времени, когда они пытаются избежать курения, чтобы мы могли сравнить эти данные с их предыдущими успехами в отказе от курения или сокращении их привычек.
Автор: Джозеф Парампату
Источники:
1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10481909
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18160631
3. http://www.sciencedaily.com/releases/2008/11/081124174851.htm
4. https://www.wpi.edu/Pubs/E-project/Available/E-project-042408-112010/unrestricted/MQP_REPORT_Zand_Angjeli.pdf
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11014216
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15652995
7. http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/j.1476-5381.1951.tb00620.x/asset/j.1476-5381.1951.tb00620.x.pdf;jsessionid=E0E59E093D0BCB2CBFE35C9FA93F2607.f01&t04=ijknzl3s&s=49bb310f17523fe19d504dcc17754d27d127f007
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26084539
9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12614915/
10. http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00011-004-1249-1
11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3317472
12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10078530
13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8774460
14. http://www.jneurosci.org/content/22/9/3306.long
15. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3188825/
16. http://ajp.psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/ajp.158.8.1341
17. http://www.gwern.net/Modafinil
18. http://www.newyorker.com/magazine/2009/04/27/brain-gain
19. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6741672
20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2560221
21. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16876138/
22. http://www.nature.com/npp/journal/v20/n4/full/1395268a.html
23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10900219/
24. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19103434/
25. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3188825/
26. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20631689/
27. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18418357/
28. http://www.dtic.mil/dtic/tr/fulltext/u2/p011050.pdf
29. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18729534
30. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17868195
31. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4120247/
-192x200.jpg "HAB Pharma Modvigil 200 - 10 tab")